LSD-ul a fost sintetizat pentru prima dată de chimistul elvețian Albert Hofmann în 1938 din acidul lisergic folosind ciuperca de cereale în încercarea de a dezvolta un nou analeptic. Hofmann și-a descoperit efectele notorii după ce a absorbit neintenționat o cantitate relativ mare prin piele. Ulterior, LSD-ul a stârnit un interes excepțional pentru psihiatrie în anii 1950 și începutul anilor 1960, Sandoz distribuindu-l cercetătorilor în încercarea de a găsi o utilizare comercializabilă.
Psihoterapia asistată de LSD a fost practicată în anii 1950 și 1960 de către psihiatri cu rezultate promițătoare în tratarea unor afecțiuni precum alcoolismul. LSD-ul și alte substanțe psihedelice au devenit sinonime cu mișcarea de contracultură care a dus la ca LSD-ul să fie privit ca o amenințare pentru administrația americană și desemnarea ulterioară ca substanță din Lista I în 1968.
